中国药科大学陈亚东和陆涛团队首次发现疗法银屑病的NIK抑制剂

前沿：

银屑病是一种常见的慢性泌尿系统指甲病，直接影响约2-4%的世界性人口统计。银屑病可分为奇特改型银屑病、脓疱改型银屑病、红血球改型银屑病和类风湿性改型银屑病。无论哪种类改型，其两组织学和病理相似性都与之关的，包括血管增生过度、生长异常、复合巨噬细胞分化，以及突不止的免疫巨噬细胞表层，如T巨噬细胞、中性粒巨噬细胞和免疫巨噬细胞。与其他自身自身免疫哮喘和泌尿系统哮喘一样，银屑病复杂的肺癌系统同意了制剂开发新的多向性和多都能性。事实上，针对自身自身免疫和炎症操作过程的生物学大分子，特别是Belimumab(Benlysta)，在病人护理全面性做不止了重大贡献。尽管自身自身免疫哮喘如类风湿性类风湿性(RA)和近期溶血性(SLE)的放射治疗取得了重大进展，但仍然有鉴于有效的放射治疗。

NF-κB其会转移酶(NIK,也称为MAP3K14)是一个关键性的经典里面NF-κB中游瞬时传导中TNF超家族相应配体的受体。NIK蛋白的功能障碍致使许多自身自身免疫哮喘和泌尿系统哮喘的发生。虽然NIK小分子减缓剂对近期溶血性和毒素其会的肝脏炎症和损伤的已经取得良好的证实，但尚不NIK小分子减缓剂作为潜在的银屑病放射治疗方法的刊文。本研究成果成果刊文了将NIK小分子作为放射治疗银屑病的核酸制剂的推断不止与药理作用风险评估。

代表性的NIK减缓剂本体

基于本体的制剂设计

萘啉氟化1是由安进公司开发新的NIK减缓剂，通过分析其晶体本体，推断不止乙醇的区的空间内微小允许推入四氢吡咯一个环而接入新的变为基。因此，著者将氟化1作为Hit氟化，利用四氢吡咯开一个环、乙酰半胱氨酸一个烯烃、导入鱼池双键等本体设计，取得新的骨架分子12k，并继续完成本体的优化。

SAR研究成果：

著者首先对鱼池双键完成了修饰，导入吡咯、、等双键，推断不止含有吡咯的氟化12f对NIK带有略低于的减缓活性。

在锁定吡咯双键后，著者又在此之后对炔醚相片完成优化，锁定苯酚一个环的炔醚能保持对NIK的最佳活性。

在以上二次构效父子关系探寻后，著者对半胱氨酸并吡咯双一个环完成了替换，结果说明-NH-单元在铰链建构方式下维持最佳的氢键相互一般来说。

著者在J774胸腔免疫巨噬细胞的一氧化氮(NO)装配减缓活性和对从肾脏分开的原代T巨噬细胞的抗增殖活性来表征助于不止的氟化。这些样本说明，氟化12f是一种高效的抗炎的NIK减缓剂，并完成进一步的研究成果。

由于化后12f是混旋体，著者对其完成了手性分立取得氟化22和23，而氟化22对NIK的活性比23要强11倍左右。

同时，著者也在268种转移酶上表征了氟化12f的一般来说，该氟化一般来说较强。

著者风险评估了氟化12f对BEAS-2B巨噬小肠的IL-6和J774免疫巨噬细胞关的炎性等位基因的表达。氟化12f能突不止地减缓IL-6的分泌，减小TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA技术水平。

最后，著者进一步在体内探寻了氟化12f对IMQ其会的银屑病的药理一般来说。相对来说模改型两组，给药两组降低了侵扰性结节、肿胀、鳞片等皮炎表改型。而且，Elisa侦测THFα和IL-17A突不止减小，并呈现施打依存父子关系。

银屑病病变的优点是指甲和真皮两组织巨噬细胞过度增殖和免疫巨噬细胞等免疫巨噬细胞表层。与模改型两组相对来说，给药两组小鼠的指甲Ki-67+巨噬细胞数量轻微减少。免疫荧光图像说明，给药两组减小了指甲免疫巨噬细胞募集一般来说。

氟化12f通过核酸NIK表现不止施打一般来说减缓NF-κB移动式。模改型两组中NIK中游的p52技术水平轻微高于给药两组，且存在施打依赖父子关系。著者还推断不止了与NF-κB瞬时移动式关的等位基因的表达,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而验证了NIK的在发展中关键一般来说。这些结果说明,12f通过核酸NIK来可调NF-κB瞬时移动式的激活，降低指甲和真皮巨噬细胞增殖和免疫巨噬细胞表层。

说明了：

在本研究成果中，通过本体活性父子关系研究成果，氟化12f被鉴定为对268种野生改型转移酶带有高一般来说的高效NIK减缓剂。氟化12f分别对免疫巨噬细胞(J744)和肾脏T巨噬细胞产生的NO抗拒减缓和抗增殖活性。氟化12f在PK物理性质和对LPS其会的BEAS-2B巨噬细胞IL-6分泌的阻绝能力全面性优于安进公司开发新的已知NIK减缓剂。这项工作为NIK减缓剂的设计和开发新共享了一个新的简而言之，并首次重申了将NIK减缓剂作为放射治疗银屑病一原理的可能性。

参考文献：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.